Okuma süresi: 8 dk

SARS-CoV2*,  konak hücre yüzeyinde bulunan ve ACE2** adı verilen reseptör proteinlerine, S  proteini*** aracılığıyla bağlanarak giriş yapar ve böylelikle enfeksiyon oluşumunda ilk adımı atar [1,2]. Bu reseptörler bulundukları hücre ve dokuları virüsün öncelikli hedefi haline getirirler. Şu ana kadar bazı akciğer hücrelerine ek olarak, üst yemek borusu epitel hücrelerinde, böbrek, karaciğer, idrar torbasındaki ürotelyal hücreler ve bağırsağın ileum (kıvrık bağırsak)  adı verilen kısmında da sentezlendikleri gözlendi [3]. Bu reseptörün virüsün S proteiniyle yaptığı bağı etkileyecek olan değişiklikler, dolaylı olarak viral enfeksiyonun seyrini de etkiler. DNA dizisinde meydana gelen değişimlere mutasyon ya da varyant denir. Mutasyonlar, kalıtımla yeni nesillere de aktarılabilirler. Bazı durumlarda hastalıklara ve gelişimsel sorunlara yol açsalar da çoğunlukla zararsızdırlar ve fonksiyonel bir değişikliğe yol açmazlar. 

Virüsün hücreye girişini gösteren görsel. Kırmızı: Virüsün S proteini. Mavi: Hücrelerin yüzeyinde bulunan, virüsün S proteininin bağlanıp hücre içine girmesine aracılık eden ACE2 proteini (reseptör).

Mutasyonlar, ACE2 reseptörünün de yapısını değiştirip virüsün bağlanmasını etkileyebilirler ya da bu reseptörün hücrelerde üretim miktarına, viral enfeksiyonun seyrine ve sonucuna etki edebilirler. DNA’daki bu farklılıkların değişik insan topluluklarında görülme sıklıkları bu grupların virüse farklı tepkiler vermelerine sebep olabilir. Daha önce hücre kültüründe yapılan araştırmalar, ACE2 RNA seviyesiyle SARS-CoV enfeksiyonu arasında bir orantı olduğunu göstermişti [4]. Cao ve arkadaşları [5] da farklı popülasyonlar arasında ACE2’yi kodlayan gendeki ve DNA’da o genin aktivitesini (o genden ne kadar RNA sentezlendiğini) düzenleyen kısımlardaki farklılıkları belirleyip bu şekilde o insan topluluklarının bu farklardan dolayı virüse tepkilerinde değişiklik olup olmayacağını anlama yolundaki çalışmalara katkıda bulunmuş oldular. Çalışma sadece bu genetik farklılıkları aydınlatma üzerine yapıldı, inceledikleri popülasyonlar ve virüse tepkileri arasında bağlantı kuran veriler mevcut değil. Çalışma için değişik popülasyonları kapsaması açısından iki genetik veri bankası****  kullanıldı. Çin veri bankası kullanılarak ACE2 gen bölgesindeki 1700 varyanta bakıldı. Analizi yapılan popülasyonlar arasında bu varyantların dağılımları farklılıklar gösterdi. Örneğin Çin popülasyonunda görülme sıklığı fazla olan bir varyant, Avrupa, Amerika ve Afrika’daki popülasyonlarda daha az sıklıkta görüldü. Analizleri yapılan farklı popülasyonlarda virüsün ACE2 proteinine bağlanmasında görevli olan amino asitlerde (proteinlerin yapı taşı) ise mutasyona rastlanmadı. Bu bulgu, incelenen popülasyonlarda virüse bağışıklık sağlayacak bir mutasyonun olmadığını öneriyor. 

Cao ve arkadaşları [5] bunun ardından hücrede ACE2 reseptörü üretimini etkileyip virüse olan yanıta etki edebilecek ikinci bir faktöre daha baktılar. Reseptörü kodlamayan ama reseptörün gen aktivitesini düzenleyen DNA dizisindeki değişiklikleri incelediler ve 15 tane varyant buldular. Bu varyantların görülme sıklığı Çin ve Doğu Asya popülasyonlarında Avrupa popülasyonlarına göre genel olarak daha fazla. Bu varyantlardan 12’si Çin ve Doğu Asya popülasyonlarında Avrupa ve tüm Amerika (AMR, Ad Mix America) popülasyonlarına göre daha sık görüldü. Ayrıca bu varyantlar incelenen bazı dokularda daha fazla ACE2 gen aktivitesi ile ilişkili bulundu, ancak bu dokuların hiç biri solunum yollarında yer almıyor. Fakat, ACE2 RNA seviyesinin, farklı popülasyonlarda, virüsün en önemli hedefi olan akciğerlerde fark gösterip göstermediğine dair şu ana kadar yapılan araştırmalar kesin bir paralellik göstermiyor. Mesela, ACE2 RNA seviyesinin akciğer dokusundaki tespiti için yapılan çalışmalarda farklı araştırma grupları farklı yöntemler kullandı ve bir teknikte Asyalı organ bağışçılarının (donörlerin) ACE2 RNA seviyesi beyaz ve Afrika-Amerikalı donörlere göre daha yüksek çıkarken [6], diğer yayında kullanılan teknikte ise Asyalılar ve Kafkasyalılar arasında ve ayrıca kadınlar ve erkekler arasında yapılan karşılaştırmada bir fark çıkmadı [7]. ACE2’nin üretildiği hücreler akciğer dokusunun az bir kısmını oluşturduğundan [6], kullanılan örnek miktarı, saflığı sonuçları etkilemiş olabilir. İleride bu kesin olmayan farklılıkların hastalığa etkisi olup olmadığı deneysel ve klinik araştırmalarla aydınlatılabilir.

Özetle, yayınlardaki verilere dayanarak bilinen varyasyonların reseptörün yapısında virüsün bağlanmasına etki edecek ve böylelikle hastalığa karşı genetik avantaj sağlayacak bir değişikliğe yol açtığını söyleyemeyiz. ACE2 proteininin sentezinin artmasının hücre kültüründe enfeksiyon riskini artırdığı görülmesine rağmen bu yayında sadece ACE2 gen aktivitesini etkileyecek DNA farklılıkları incelendiğinden benzer bir çıkarımda bulunulamaz. ACE2’yi kodlayan gende ve aktivitesini düzenleyen DNA bölgesinde görülen değişikliklerin bireyleri virüs enfeksiyonuna daha duyarlı hale getirip getirmediğini anlamak için şu çalışmaların gerekli olduğunu düşünüyoruz:

  • ACE2 RNA seviyesinin yüksek olması, bu RNA’dan kodlanan ACE2 proteini seviyesinin de yüksek olma ihtimalini ortaya çıkarıyor. Bu ihtimalin kesin olup olmadığını anlamak için farklı dokulardaki ACE2 protein miktarının da farklı yöntemler kullanılarak tayin edilmesi gerekir. Daha güvenilir sonuçlar için daha hassas olan metotlar kullanılarak ve örnek sayısı arttırılarak  dokuların hem RNA hem de protein seviyelerinde analizinin yapılması gerekir (enfeksiyondan dolayı hayatını kaybedenlerin bağışları da oldukça önem taşıyor bu soruların yanıtlanmasında).
  • Araştırmalar sonucunda bulunan ACE2 varyantlarına virüsün tutunmasındaki ve enfekte etme kapasitesindeki  farklılıkların daha detaylı çalışmalarla aydınlatılması (örneğin hücre kültürü çalışmaları) gereklidir.
  • Klinik verilerin (enfeksiyonun şiddeti, belirtiler vs.) bu genetik bilgilerle (değişik gen ya da düzenleyici varyasyonlar) karşılaştırmalı analizleri yapılmalıdır.
  • ACE2 reseptörünün ve varyantlarının akciğerdeki fonksiyonunun daha iyi aydınlatılmasıyla ilgili çalışmalar yürütülmelidir.

* İng. Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus-2, Ciddi Akut Solunum Yetmezliği      Koronavirüsü-2

** İng. Angiotensin-Converting Enzyme 2, Anjiyotensin-Dönüştürücü Enzim 2

*** İng. Spike, çıkıntı

**** ChinaMap (ÇinHaritası) ve 1000 Genomes Project (1000 Genom Projesi)

Yazarlar: Pınar Önal, Güney Akbalık

Editörler: Melike Dönertaş, Arzu Uyar, Bilge San

 

Kaynakça:

[1] R. Yan, Y. Zhang, Y. Li, L. Xia, Y. Guo, and Q. Zhou, “Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2.,” Science, vol. 367, no. 6485, pp. 1444–1448, Mar. 2020.

https://science.sciencemag.org/content/367/6485/1444.full

[2] R. Lu, X. Zhao, J. Li, P. Niu, B. Yang, H. Wu, W. Wang, H. Song, B. Huang, N. Zhu, Y. Bi, X. Ma, F. Zhan, L. Wang, T. Hu, H. Zhou, Z. Hu, W. Zhou, L. Zhao, J. Chen, Y. Meng, J. Wang, Y. Lin, J. Yuan, Z. Xie, J. Ma, W. J. Liu, D. Wang, W. Xu, E. C. Holmes, G. F. Gao, G. Wu, W. Chen, W. Shi, and W. Tan, “Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding.,” Lancet, vol. 395, no. 10224, pp. 565–574, Feb. 2020.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30251-8/fulltext

[3] Zou, X. et al. The single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to Wuhan 2019-nCoV infection. Front. Med. http://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-020-0754-0

[4]  H. Hofmann, M. Geier, A. Marzi, M. Krumbiegel, M. Peipp, G. H. Fey, T. Gramberg, and S. Pöhlmann, “Susceptibility to SARS coronavirus S protein-driven infection correlates with expression of angiotensin converting enzyme 2 and infection can be blocked by soluble receptor.,” Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 319, no. 4, pp. 1216–1221, Jul. 2004.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15194496

[5] Y. Cao, L. Li, Z. Feng, S. Wan, P. Huang, X. Sun, F. Wen, X. Huang, G. Ning, and W. Wang, “Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations.,” Cell Discov, vol. 6, no. 1, pp. 11–4, 2020.

https://www.nature.com/articles/s41421-020-0147-1

[6] Zhao, Y. et al. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative

receptor of Wuhan 2019-nCoV. bioRxiv. 

https://doi.org/10.1101/2020.01.26.919985 (2020)

[7] Cai, G. Tobacco-use disparity in gene expression of ACE2, the receptor of

2019-nCov. 

Preprint: https://doi.org/10.20944/preprints202002.0051.v1

(2020).).

Görsel:

https://stock.adobe.com/images/coronaviruses-penetrating-in-human-cell-binding-of-the-coronavirus-spike-protein-red-to-an-ace2-receptor-blue-on-a-human-cell-leads-p-to-the-penetration-in-the-cell/331264022?prev_url=detail