Okuma süresi: 15 dk

SARS-CoV-2 nedir ve nasıl değişimler geçirir?

SARS-CoV-2*, koronavirüslerin 4 alt grubundan biri olan betakoronavirüs grubuna üye bir virüstür. Koronavirüsler genel olarak memeliler ve kuşlarda solunum yolu enfeksiyonlarına yol açan patojenlerdir [1]. Şu ana kadar insanlarda soğuk algınlığı gibi hafif seyreden mevsimsel hastalıklar, SARS, MERS** gibi salgınlar ve Covid-19*** olarak adlandırılan, şu anda içinde bulunduğumuz pandeminin hastalık yapıcı unsurları olarak gözlenmişlerdir.

Koronavirüslerin kalıtsal bilgisini taşıyan genetik materyal RNA’dır (virüsün genomu). Bu RNA molekülleri enfekte olan (konak) hücrenin içinde kopyalanarak çoğalır. Ayrıca, konak hücrenin protein sentez mekanizmaları sayesinde virüs proteinlerinin üretiminde de virüsün RNA’sı ile taşınan kalıtsal bilgi kullanılır.

Koronavirüsler, RNA’nın kopyasını üretip çoğaltmak için RNA’dan RNA kopyalayan, virüse ait bir çeşit RNA polimeraz enzimini kullanır. Bu enzimin hata yapma olasılığının yüksek olması ve hata meydana geldikten sonra düzeltme mekanizmalarının sınırlı olması, bu hataların (mutasyon) zamanla virüs genomunda birikmesine yol açar. Bu mutasyonlar sonucunda değişen virüs, her zaman hastalık yapmasa da hastalık oluşturabilme potansiyeli ile topluluk ya da tür içinde görülmeye devam ederken, bir hayvan türünden diğerine ya da diğer hayvanlardan insanlara (zoonotik geçiş) bulaşabilir [2]. Öte taraftan, DNA virüsleri ise kopyalama ve yanlışların düzeltilmesi için genelde konağın (örneğin insanın) DNA kopyalama ve düzeltme sistemlerinden yararlanır. Bu sistem ise görece daha etkilidir ve yapılan hatalar bazı durumlarda %99,9 oranında düzeltilir [3, 4].

RNA’dan RNA kopyalama sırasında meydana gelen mutasyonlar dışında; virüsler, rekombinasyonla da RNA’larını değiştirebilirler. Rekombinasyon, en az iki farklı virüsten gelen RNA bölgelerinin bir araya gelerek yeni kombinasyonların oluşmasıdır [5]. Bazı durumlarda birden fazla virüs aynı konağı enfekte edebilir. SARS-CoV-2’nin de dahil olduğu sarbekovirüsler, enfekte ettikleri konak hücre içinde çoğalırken genetik materyallerinin parçalarını aynı anda konakta bulunan farklı bir virüsün RNA’sıyla değiş tokuş edebilirler [6]. Sarbekovirüs cinsine ait virüslerde sıkça görülen bu olay, evrim süreci için önemlidir. Ortaya çıkan virüs bir çeşit kimera yani melezdir. SARS-CoV-2’de rekombinasyon olup olmadığının anlaşılması için bu virüsleri barındıran hayvanlardan daha çok örnek alıp incelenmelidir [6].

SARS-CoV-2’nin kaynağı nedir?

Virüsün kaynağı hakkında ortaya sürülen üç temel iddia bulunmaktadır:

  1. SARS-CoV-2, yeni bir zoonotik geçiş sonucu bir başka hayvandan insana geçti ve insandan insana yayılma özelliği kazandı.
  2. SARS-CoV-2 laboratuvarda kasıtlı olarak üretildi. 
  3. SARS-CoV-2 laboratuvardan kazara yayıldı. 

Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan kamu araştırmasına göre Amerikalıların önemli bir kısmı bu virüsün laboratuvarda üretilmiş, en iyi ihtimalle de laboratuvardan kazara yayılmış olabileceğini düşünüyor [7]. Bu düşüncenin başka toplumlarda da yaygın olduğunu biliyoruz [8]. Son yıllarda yarattığı salgınlar sebebiyle üzerinde çok fazla çalışılan koronavirüslerle ilgili araştırmalar ve en son hakemli dergilerde çıkan makaleler ise bize SARS-CoV-2’nin doğal evrim sürecinde oluştuğuyla ilgili veriler sunuyor [6, 9-15]. 

2002’deki ilk SARS salgınından beri, koronavirüslerin evrimi, bulaşma yolları gibi konularda araştırmalar ağırlık kazandı. Dolayısıyla, laboratuvarda çalışılan bir virüs olarak, bir kaza sonucu SARS-CoV-2’nin laboratuvar dışına çıkmış olma ihtimali de göz önünde bulundurularak virüsün kaynağıyla ilgili bilimsel çalışmalar yürütülmekte. Laboratuvardan çıkmış olması için bu virüsün RNA dizisinin, eldeki veriler ya da bilgisayar simülasyonları kullanılarak dizayn edilebilmesi ve bu dizaynın da verimli olması beklenir. Ama bilimsel çalışmalar, bunun pek de mümkün olmadığını, aksine virüsün doğal evrim sürecinde meydana geldiğini kanıtlayan veriler ortaya koymaya devam ediyor [6, 9-15]. 

Mevcut çalışmalar, virüsün kaynağının, henüz kesinleşmese de, yarasa olduğunu, ama ara bir konağa bulaştıktan sonra insana geçmiş olabileceğini gösteriyor [6, 12]. Yapılan çalışmalar, SARS ve MERS’e neden olan virüslerin (SARS-CoV ve MERS-CoV) de insanlara sıçramadan önce sırası ile misk kedisi ve deve ara konaklarından geçtiğini öneriyor [13]. Boni ve çalışma arkadaşlarının yaptıkları çalışma [6], SARS-CoV-2’de meydana gelen rekombinasyonun yeni olmadığını, şu ana kadar yarasa ve bir karıncayiyen türü olan pangolindeki SARS-CoV-2’ye benzer virüslerin SARS-CoV-2’nin direkt atası olmadığını gösterdi. SARS-CoV-2’de rekombinasyon olasılığını akla getiren bazı değişiklikler olsa da şu ana kadar bilinen virüslerin rekombinasyonu ile oluşmadığı ortaya konuldu [6]. Bu veriler, virüsün kaynağıyla ilgili henüz kesin bir bilgiye sahip olmadığımızı gösteriyor. SARS-CoV-2’nin yayılmasını önlemek için bir an önce bu virüsün ara konağının bulunması gerekiyor. Virüsün kaynağının anlaşılması için, ara konaklarda yeni keşfedilecek virüslerde de sadece SARS-CoV-2’nin S**** proteininde bulunan, aşağıdaki başlıkta bahsedeceğimiz biyokimyasal farklılıklara ve mutasyonlara rastlanması gerekiyor [14]. Bu çalışmaları ve SARS-Cov-2’nin diğer virüslerle olan benzerliğini bir sonraki konu başlığı altında topladık.

SARS-CoV-2, bilinen virüsler ile ne kadar benzerlik gösteriyor?

Virüsün kaynağını, evrimini ve olası tür geçişlerini anlamak, virüsün yayılmasının önüne geçmek ve tedbir almak açısından önemlidir. 

Geçtiğimiz 17 sene içinde koronavirüslerin en az 3 kere zoonotik geçiş yaparak hayvanlardan insanlara bulaştığı biliniyor [15- 17]. Bunlar, muhtemel geçiş yolları ve tarihsel sırasıyla şunlar:

  1. SARS virüsü (SARS-CoV), Kasım 2002: yarasa-misk kedisi (Ing. civet, Lat. Paguma larvata)-insan
  2. MERS virüsü (MERS-CoV), Nisan 2012: deve-insan
  3. SARS-CoV-2, Aralık 2019: yarasa-ara konak-insan

Bu virüslerin hepsi koronavirüslerin betakoronavirus alt grubuna dahil olmasına rağmen RNA dizi analizleri ve serolojik veriler (kanda virüs antijeni ya da ona karşı özel üretilmiş konak antikorlarını belirleyen testler) Covid-19’a sebep olan SARS-CoV-2’nin daha önce salgına sebep olan koronavirüslerden farklı olduğunu gösteriyor [17]. Örneğin, virüslerin tüm RNA dizisi karşılaştırıldığında, SARS-CoV-2, SARS-CoV ve MERS-CoV’a, sırasıyla sadece %79 ve %50 benzerlik gösteriyor [18, 19]. Virüslerin belirleyici genleri karşılaştırıldığında bu benzerlik oranı arttığı için akraba olduklarını düşünüyoruz. Örneğin SARS-CoV-2’nin orf1ab geni SARS-CoV’unkine %95 oranında benzerlik gösteriyor [11]. SARS-CoV-2 şu anki verilere göre gen dizilimini bildiğimiz betakoronavirüslerden en çok yarasadaki RaTG13 ile benzerlik gösteriyor (%96) [10, 12]. Bu benzerlik, SARS-CoV-2’nin yarasadaki virüse yakın olduğunu gösterse de, aslında bu ufak görünen farklılık, ortak bir ata RNA’dan muhtemelen 20 yıllık süreçte meydana gelen mutasyonlar sonucunda oluşmuş olabilir [14].

Başka bir betakoronavirüs ise pangolinde bulunan Pangolin-CoV. SARS-CoV-2’nin tüm RNA dizisi Pangolin-CoV’ye yarasadakinden (SARSr-CoV, RaTG13) daha az (%91) benzemesine rağmen virüsün konak hücreye girmesi için gerekli S proteininin alt birimi olan S1, Pangolin-CoV’nin S1’ine yarasadakinden daha fazla benziyor. Hücre yüzeyinde bulunan insan ACE2***** proteinine tutunup hücre içine girmesi için önemli olduğu bulunan, S proteinindeki altı amino asitten [20] beşi, Pangolin-CoV ve SARS-CoV-2 arasında aynı olduğu belirlendi. Fakat yarasa virüsü RaTG13’te bu beş amino asitten sadece biri aynı [21]. Bu durum, bu amino asit dizisinin doğada başka virüslerde de değişikliğe uğramış olduğuna işaret ediyor.

SARS-CoV-2’nin S proteininde diğer iki virüste (Pangolin-CoV ve yarasa virüsü RaTG13) bulunmayan bir değişiklik daha var. S proteinin iki alt birimi arasında ek bir amino asit dizisi bulunmakta. Ek amino asit değişikliği bulunmuş başka bir virüs de 2019 ortalarında bir yarasada keşfedilmiş RmYN02 virüsü [22]. RmYN02 ve SARS-CoV-2’nin S proteinleri arasında sadece %72 benzerlik bulunmakta, ancak uzun replikaz isimli genleri %97 oranında benzerlik göstermekte. Yani SARS-CoV-2’nin S proteinindeki değişikliğe neden olan RNA’daki bu fark, başka bir virüsün genini kullanarak kasıtlı manipülasyon sonucu meydana gelmiş olamayacağına işaret ediyor. Bu bulgular, bahsettiğimiz değişikliklerin evrimin doğal sürecinde oluştuğunu gösterir nitelikte.

Bilgisayar simülasyonları, SARS-CoV-2 ve insan ACE2 proteini arasındaki etkileşimin (çekimin) SARS-CoV ve insan ACE2 arasında olduğundan daha zayıf olduğunu gösterdi [9, 23]. Yapısal ve biyokimyasal çalışmalar ise SARS-CoV-2 ve ACE2 arasında kuvvetli bir bağ olduğunu ortaya koydu [24, 25]. SARS-CoV-2’nin insan yapımı olduğu hipotezine geri dönecek olursak bilgisayar simülasyonlarında bulunan zayıf bir bağdan yola çıkarak yeni bir virüs dizayn edilmesi olasılığı ise zayıf görünüyor.

SARS-CoV-2’nin insandan insana yayılmasını nasıl takip ediyoruz? 

SARS-CoV-2’nin kalıtsal bilgisini oluşturan RNA dizisinin farklı ülkelerde, çok sayıda insandan alınan örneklerdeki analizi bize virüsün geçirdiği mutasyonlarla yani evrimiyle ilgili bilgi vermektedir. Virüs, yayıldığı ülkelerde farklı mutasyonlar geçirebilir ve evrilmeye devam eder. Virüsün RNA dizisi aydınlatılıp bu veriler kıyaslandığında, virüs hangi ülkeden diğerine hatta kimden kime yayılıyor, hangi ülkede hangi mutasyonu geçiriyor takip etmek mümkün. Bazı internet sayfaları da virüsün evrimiyle ilgili güncel veriler sağlamakta [26]. En son yapılan araştırmalardan birinde farklı yerlerde mevcut SARS-CoV-2’lerin RNA’ları birbiriyle kıyaslandığında şu ana kadar en az 93 mutasyonun meydana gelmiş olduğu bulundu [27]. Farklı bir çalışmada, 160 farklı virüsün RNA’sı karşılaştırılıp birbirlerinden amino asit farklılığıyla ayrılan 3 ana SARS-CoV-2 varyantı bulundu ve bu varyantlar, A, B ve C olarak gruplandırıldı. A ve C tipleri büyük oranda Avrupa ve Amerika’da yayılım gösterirken, B tipi ise en yaygın olarak Doğu Asya’da bulunuyor [28]. Virüsün genomunda meydana gelmiş olan değişikliklerin bilinmesi, geçiş yollarını anlamak ve bu yollardaki güvenlik açıklarını bulmak açısından yardımcı olabileceği gibi, teşhis ve tedavi konusunda sağlık görevlilerine yol göstermesi açısından da önemli.

* İng. Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus-2, Ağır Akut Solunum Yetmezliği Koronavirüsü-2

** İng. Middle East Respiratory Syndrome, Ortadoğu Solunum Yetmezliği Sendromu

*** Corona Virus Disease 2019: Koronavirüs Hastalığı 2019

**** S: İng. Spike, çıkıntı

***** İng. Angiotensin-Converting Enzyme 2, Anjiyotensin-Dönüştürücü Enzim 2

Yazarlar: Pınar Önal, Güney Akbalık

Editörler: Nazlı Ayhan, Baran Koç, H. Enis Karahan

 

Kaynakça

[1] M.M.C. Lai, K.V. Holmes Coronaviridae: The viruses and their replication D.M. Knipe, P.M. Howley (Eds.), “Fields Virology” (4th edn.), Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia (2001), pp. 1163-1185

[2] Taylor, L. H., Latham, S. M., & woolhouse, M. E. J. (2001). Risk factors for human disease emergence. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences, 356(1411), 983–989. https://doi.org/10.1098/rstb.2001.0888

[3] Bębenek, A., & Ziuzia-Graczyk, I. (2018). Fidelity of DNA replication—a matter of proofreading. Current Genetics, 64(5), 985. https://doi.org/10.1007/S00294-018-0820-1

[4] www.nature.com/scitable/topicpage/dna-replication-and-causes-of-mutation-409/

[5] M. Pérez-Losada, M. Arenas, J. C. Galán, F. Palero, and F. González-Candelas, “Recombination in viruses: Mechanisms, methods of study, and evolutionary consequences,” Infection, Genetics and Evolution, vol. 30, pp. 296–307, 2015.

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S156713481400478X?via%3Dihub

[6] M. F. Boni, P. Lemey, X. Jiang, T. T.-Y. Lam, B. Perry, T. Castoe, A. Rambaut, and D. L. Robertson, “Evolutionary origins of the SARS-CoV-2 sarbecovirus lineage responsible for the COVID-19 pandemic,” 2020.

www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.30.015008v1

[7] www.pewresearch.org/fact-tank/2020/04/08/nearly-three-in-ten-americans-believe-covid-19-was-made-in-a-lab/

[8]https://www.dw.com/tr/koronavir%C3%BCs-ger%C3%A7ekten-%C3%A7indeki-bir-laboratuvarda-m%C4%B1-%C3%BCretildi/a-53180703

[9] K. G. Andersen, A. Rambaut, W. I. Lipkin, E. C. Holmes, and R. F. Garry, “The proximal origin of SARS-CoV-2,” Nature Medicine, vol. 26, no. 4, pp. 450–452, 2020.

www.nature.com/articles/s41591-020-0820-9

[10] D. Paraskevis, E. Kostaki, G. Magiorkinis, G. Panayiotakopoulos, and S. Tsiodras, “Full-genome evolutionary analysis of the novel corona virus (2019-nCoV) rejects the hypothesis of emergence as a result of a recent recombination event,” 2020.

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567134820300447

[11] Hu, B., Zeng, L.-P., Yang, X.-L., Ge, X.-Y., Zhang, W., Li, B., Xie, J.-Z., Shen, X.-R., Zhang, Y.-Z., Wang, N., Luo, D.-S., Zheng, X.-S., Wang, M.-N., Daszak, P., Wang, L.-F., Cui, J., & Shi, Z.-L. (2017). Discovery of a rich gene pool of bat SARS-related coronaviruses provides new insights into the origin of SARS coronavirus. PLoS Pathogens, 13(11), e1006698. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006698

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006698

[12] P. Zhou, X.-L. Yang, X.-G. Wang, B. Hu, L. Zhang, W. Zhang, H.-R. Si, Y. Zhu, B. Li, C.-L. Huang, H.-D. Chen, J. Chen, Y. Luo, H. Guo, R.-D. Jiang, M.-Q. Liu, Y. Chen, X.-R. Shen, X. Wang, X.-S. Zheng, K. Zhao, Q.-J. Chen, F. Deng, L.-L. Liu, B. Yan, F.-X. Zhan, Y.-Y. Wang, G.-F. Xiao, and Z.-L. Shi, “A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin,” Nature, vol. 579, no. 7798, pp. 270–273, Mar. 2020.

www.nature.com/articles/s41586-020-2012-7

[13] J. Cui, F. Li, and Z.-L. Shi, “Origin and evolution of pathogenic coronaviruses,” Nature Reviews Microbiology, vol. 17, no. 3, pp. 181–192, Oct. 2018.

www.nature.com/articles/s41579-018-0118-9

[14] Y.-Z. Zhang and E. C. Holmes, “A Genomic Perspective on the Origin and Emergence of SARS-CoV-2,” Cell, vol. 181, no. 2, pp. 223–227, 2020.

www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30328-7.pdf

[15] Drosten, C., Günther, S., Preiser, W., van der Werf, S., Brodt, H.-R., Becker, S., Rabenau, H., Panning, M., Kolesnikova, L., Fouchier, R. A. M., Berger, A., Burguière, A.-M., Cinatl, J., Eickmann, M., Escriou, N., Grywna, K., Kramme, S., Manuguerra, J.-C., Müller, S., … Doerr, H. W. (2003). Identification of a Novel Coronavirus in Patients with Severe Acute Respiratory Syndrome. New England Journal of Medicine, 348(20), 1967–1976. https://doi.org/10.1056/NEJMoa030747

[16] Zaki, A. M., van Boheemen, S., Bestebroer, T. M., Osterhaus, A. D. M. E., & Fouchier, R. A. M. (2012). Isolation of a Novel Coronavirus from a Man with Pneumonia in Saudi Arabia. New England Journal of Medicine, 367(19), 1814–1820. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1211721

[17] Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., Zhao, X., Huang, B., Shi, W., Lu, R., Niu, P., Zhan, F., Ma, X., Wang, D., Xu, W., Wu, G., Gao, G. F., & Tan, W. (2020). A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. New England Journal of Medicine, 382(8), 727–733. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001017

[18] R. Lu, X. Zhao, J. Li, P. Niu, B. Yang, H. Wu, W. Wang, H. Song, B. Huang, N. Zhu, Y. Bi, X. Ma, F. Zhan, L. Wang, T. Hu, H. Zhou, Z. Hu, W. Zhou, L. Zhao, J. Chen, Y. Meng, J. Wang, Y. Lin, J. Yuan, Z. Xie, J. Ma, W. J. Liu, D. Wang, W. Xu, E. C. Holmes, G. F. Gao, G. Wu, W. Chen, W. Shi, and W. Tan, “Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding,” The Lancet, vol. 395, no. 10224, pp. 565–574, 2020.

www.thelancet.com/article/S0140-6736(20)30251-8/fulltext

[19] L. E. Gralinski and V. D. Menachery, “Return of the Coronavirus: 2019-nCoV,” Viruses, vol. 12, no. 2, p. 135, 2020.

www.mdpi.com/1999-4915/12/2/135

[20] Y. Wan, J. Shang, R. Graham, R. S. Baric, and F. Li, “Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus,” Journal of Virology, vol. 94, no. 7, 2020.

https://jvi.asm.org/content/94/7/e00127-20

[21] T. Zhang, Q. Wu, and Z. Zhang, “Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak,” Current Biology, vol. 30, no. 7, 2020.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32197085

[22] H. Zhou, X. Chen, T. Hu, J. Li, H. Song, Y. Liu, P. Wang, D. Liu, J. Yang, E. C. Holmes, A. C. Hughes, Y. Bi, and W. Shi, “A novel bat coronavirus reveals natural insertions at the S1/S2 cleavage site of the Spike protein and a possible recombinant origin of HCoV-19,” May 2020.

www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.02.974139v3.full

[23] X. Xu, P. Chen, J. Wang, J. Feng, H. Zhou, X. Li, W. Zhong, and P. Hao, “Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission,” Science China Life Sciences, vol. 63, no. 3, pp. 457–460, 2020.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7089049/

[24] A. C. Walls, Y.-J. Park, M. A. Tortorici, A. Wall, A. T. Mcguire, and D. Veesler, “Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein,” 2020.

www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30262-2.pdf

[25] D. Wrapp, N. Wang, K. S. Corbett, J. A. Goldsmith, C.-L. Hsieh, O. Abiona, B. S. Graham, and J. S. Mclellan, “Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation,” 2020.

https://science.sciencemag.org/content/367/6483/1260

[26] https://nextstrain.org/ncov/global

[27] T. Phan, “Genetic diversity and evolution of SARS-CoV-2,” Infection, Genetics and Evolution, vol. 81, p. 104260, 2020.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7106203/

[28] P. Forster, L. Forster, C. Renfrew, and M. Forster, “Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes,” Proceedings of the National Academy of Sciences, p. 202004999, Aug. 2020.

www.pnas.org/content/early/2020/04/07/2004999117

Görsel

https://stock.adobe.com/images/virus-with-rna-molecule-inside-viral-genetics-concept-3d-rendered-illustration/329598339?prev_url=detail