Sınavın tam ortasında, yapamadığınız sorulara tekrar bakarken, ‘Ya ben bu konuyu kesin okudum, ama detaylarını hatırlayamıyorum’ dediğiniz oldu mu? Benim çok oldu. Bazı tecrübelerimizi, çoğunlukla bizim için önem arz edenleri, çok uzun seneler hatırlarken, bazı tecrübelerimizi de çok çabuk unutabiliyoruz. Peki ya hafıza oluşumunu, öğrendiklerimizi ne kadar sure depolayacağımızı etkileyen faktörler neler?

‘Öğrenim ve hafıza’ olarak adlandırılan bir sinirbilim dalı olan bu konu, uzun senelerdir sinirbilim insanlarının da ilgisini çeken bir soru oldu. Bu konudaki ilk çalışmalar, basit bir sinir sistemine sahip olan bir tür deniz yumuşakçasında yürütüldü (taksonomi ismi Aplysia californica). New York Columbia Üniversitesinden Eric Kandel’in laboratuvarında çalışılan bu omurgasız model, bize öğrenim yetisi ve uzun sureli ya da kısa sureli hafıza oluşumunu anlamak adına çok katkıda bulundu. Bu deniz yumuşakçasının yanı sıra, küçük bir meyve sineği olan Drosophila melanogaster da hafıza oluşumundaki oyuncuları anlamamıza yardımcı oldu. Öğrenim yetisinden yoksun olan bazı sinek mutantları, bize hangi moleküllerin hafıza oluşumunda rolü olduğunu gösterdi. Her iki model organizma da belirli seviyede bazı öğrenim yetileri gösterseler de, tahmin edilebileceği gibi, insanların öğrenim yetisine benzer, daha karmaşık şekillerdeki öğrenme yetilerinden yoksunlardı. Daha zorlu olan öğrenim şekillerinin biyolojisini anlamak adına, laboratuvarda yetiştirilen ev faresi (Mus musculus) model organizma olarak kullanılmaya başlandı. Bu hayvanlarda yapılan çalışmalar sonrasında yeni bir tecrübe edindikten sonra hafızamızın depolanmasını etkileyen bazı etkenler keşfedildi. Bu etkenlerden önemli bir  tanesi de epigenetik faktörler (Day & Sweatt, 2011).  Daha önceki bir yazımızda anlatıldığı gibi epigenetik faktörler (bkz. https://epistemturkiye.org/epigenetik-kalitim-kalitim-sadece-genlerden-ibaret-degil/) DNA’nın ya da DNA’yı çevreleyip boyut kazandıran proteinlerin (histon proteinleri) üzerinde oluşan modifikasyonlara denir. Bu modifikasyonlar DNA dizimizi değiştirmeden hangi genlerin susturulup hangi genlerin daha aktif olarak ifade edileceğini (protein üreteceğini) kontrol eder. Ve böylelikle hafıza oluşumunda rol oynayan genleri de açıp kapayabilir.

Haydi birlikte daha detaylı olarak epigenetik faktörlerin genleri açma-kapama rolü ile hafızayı nasıl etkilediğini inceleyelim. Epigenetik faktörleri DNA-metilasyonu ve histon modifikasyonları olarak iki kola ayıralım ve ilk olarak DNA-metilasyonunun hafıza oluşumundaki rolünden başlayalım. DNA-metilasyonu, DNA’ya küçük bir kimyasal molekül olan “metil” grubunun eklenmesi ile gerçekleşir. Bu süreç bir kitapevindeki gibi isler; DNA bir kitap ise bazı enzimler DNA-metilasyonunu ‘yazarlar’, bazı enzimler yazılan DNA-metilasyonunu ‘okurlar’ ve DNA-metilasyonunun anlam kazanması için önemli olan boyutsal değişiklikler yaparlar. Bazı enzimler ise yapılan DNA-metilasyonunu “silerler” ve DNA’nın metil-grubundan kurtulmasını sağlarlar. Yapılan çalışmalar her üç grup enzimin de hafıza oluşumunda önemli rolleri olduğunu kanıtladı (Day & Sweatt, 2011). Mesela DNA-metil-transferaz 3a2 (Dnmt3a2) isimli bir DNA-metil yazarın miktarının, yetişkin ve genç fareler yeni bir görev öğrendikten sonra arttığı tespit edildi. Genç farelerde görülen bu artışın, yaşlı farelerde olmadığını gözlemleyen bilim insanları, bu proteini yaşlı farelerde yapay olarak artırdığında yaşlı farelerin yaşlılığa bağlı olan uzun sureli hafıza zayıflığını ortadan kaldırabildiler. Bu metil-yazarın hem genç farelerde, hem de yaşlı farelerde uzun sureli hafıza oluşumunda rol aldığı, 2012’de bir makalede yayınlandı (Oliveira, Hemstedt, & Bading, 2012). Buna ek olarak, Metil-CpG-bağlayıcı protein 2 (MeCP2) isimli bir DNA-metil-okuyucunun da hafıza oluşumunda gerekli olduğu kanıtlandı. Bu metil-okuyucu, bebeklerdeki sinir gelişimi esnasında çok önemli görevlere sahip. Doğuştan itibaren yoksunluğu durumunda, otizm hastalıkları grubunda yer alan, öğrenme yetisi kaybına da sebep olan ciddi bir hastalığa neden oluyor (Rett sendromu). Bilim insanları bu faktörün yetişkinlerdeki hafıza oluşumundaki rolünü anlamak için miktarını, normal olarak gelişmiş yetişkin ve genç farelerde azaltıp, farelerin öğrendikleri tecrübeleri ne derecede hatırladığını gözlemledi. Sonuçlar MeCP2 miktarı az olan farelerin, uzun-sureli hafıza depolayamadığını ve de uzun sureli hafıza oluşumu için gerekli olan bazı genlerin, farelerin tecrübe ettikleri öğrenme sonrasında ifade edilemediğini gösterdi (Gulmez Karaca, Brito, Zeuch, & Oliveira, 2018). Buradaki örneklere benzer daha birçok çalışma, “DNA-metil kitapevi” çalışanlarının ve de DNA-metilasyonunun hafıza oluşumundaki kritik rollerini gösterdi.

 

Hafıza ile ilişkilendirilen bir diğer epigenetik faktör ise histon-modifikasyonlarıdır. Histon-modifikasyonları, çok geniş bir yelpazeden oluşmakta; asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon vb. Bu modifikasyonların hangi histonda ve histonun hangi bölgesinde oluştuğu da önemli olunca yelpaze daha da genişliyor. Fakat, genel mantık ayni DNA-metilasyonunda anlattığımız gibi: Histon modifikasyonları da “yazılıp”, “silinebiliyor”. Örneğin, Histon deasetilaz 2 (Hdac2) isimli bir histon-asetil silicinin hafıza oluşumunu negatif yönde etkilediği gösterildi. Genç farelerde Hdac2 enzim miktarını yapay olarak artıran bilim insanları, farelerin hafızalarının zayıfladığını ve de fazla Hdac2 miktarının, hafıza oluşumu için gerekli olan genlerde farklı epigenetik profile neden olduğunu gözlemledi (Guan et al., 2009). İlginçtir ki ayni çalışmada Hdac2 geni hafıza oluşumunda önemli bir faktör olarak kanıtlanırken, bu gene çok benzer histon deasetilaz 1 geninin hafıza oluşumunda bir rolü olmadığı rapor edildi. Bu gözlem de her epigenetik faktörün değil sadece spesifik faktörlerin hafıza oluşumunda görevli olduğunu bir kez daha hatırlatmış oldu.

(Not: Listelenen üç çalışma da yer-yön öğrenme için önemli olan, beyinin hipokampus bölgesinde yapılmıştır).

Bu yazımızda kısaca özetlediğimiz gibi, epigenetik faktörler yani DNA ya da histon proteinleri üzerindeki modifikasyonlar, öğrenim yetimizi ve de hafıza oluşumumuzu etkileyebiliyor. Unutmayalım ki, yiyecek alışkanlıklarımız, düzenli spor, yaşlanmak ve çevresel faktörler gibi etkenler epigenetik faktörlerimizin profilini değiştirebiliyor. Bizden hatırlatması.

 

Yazar: Kübra Gülmez Karaca

Düzenleyen: Atılgan Yılmaz

 

Referanslar

Day, J. J., & Sweatt, J. D. (2011). Epigenetic mechanisms in cognition. Neuron, 70(5), 813-829. doi:10.1016/j.neuron.2011.05.019

Guan, J. S., Haggarty, S. J., Giacometti, E., Dannenberg, J. H., Joseph, N., Gao, J., . . . Tsai, L. H. (2009). HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity. Nature, 459(7243), 55-60. doi:10.1038/nature07925

Gulmez Karaca, K., Brito, D. V. C., Zeuch, B., & Oliveira, A. M. M. (2018). Adult hippocampal MeCP2 preserves the genomic responsiveness to learning required for long-term memory formation. Neurobiol Learn Mem, 149, 84-97. doi:10.1016/j.nlm.2018.02.010

Oliveira, A. M., Hemstedt, T. J., & Bading, H. (2012). Rescue of aging-associated decline in Dnmt3a2 expression restores cognitive abilities. Nat Neurosci, 15(8), 1111-1113. doi:10.1038/nn.3151