Okuma süresi: 6 dk

Sınavın tam ortasında, yapamadığınız sorulara tekrar bakarken, ‘Ya ben bu konuyu kesin okudum ama detaylarını hatırlayamıyorum’ dediğiniz oldu mu? Benim çok oldu. Bazı tecrübelerimizi, çoğunlukla bizim için önem arz edenleri çok uzun seneler hatırlarken, bazı tecrübelerimizi de çok çabuk unutabiliyoruz. Peki ya hafıza oluşumunu, öğrendiklerimizi ne kadar sure depolayacağımızı etkileyen faktörler neler? Bu yazımızda, öğrenim ve hafızanın “gen üstü”, yani “epigenetik” mekanizmalarla nasıl kontrol edildiği konusunda bilinenleri inceleyeceğiz.

“Öğrenim ve hafıza”, uzun senelerdir sinirbilim insanlarının da ilgisini çeken bir konu oldu. Bu konudaki ilk çalışmalar, basit bir sinir sistemine sahip olan bir tür deniz yumuşakçasında yürütüldü (Aplysia californica deniz tavşanı). New York Kolombiya Üniversitesi’nden Eric Kandel’in laboratuvarında üzerinde çalışılan bu omurgasız model organizma, öğrenim yetisi ve uzun/kısa süreli hafıza oluşumunu anlamamıza çok katkıda bulundu. Bu deniz yumuşakçasının yanı sıra, meyve/sirke sineği Drosophila melanogaster de hafıza oluşumundaki oyuncuları anlamamıza yardımcı oldu. Öğrenim yetisinden yoksun olan bazı sinek mutantları, bize hafıza oluşumunda hangi moleküllerin rol aldığını gösterdi. Her iki model organizma da belirli seviyede öğrenim yetileri gösterse de, tahmin edilebileceği gibi, insanların öğrenim yetisine benzer, karmaşık öğrenme yetilerinden yoksundu.

Karmaşık öğrenim yetilerinin biyolojisini anlamak amacıyla ise, ev faresi (Mus musculus) model organizma olarak kullanılmaya başlandı. Bu hayvanlarda yapılan çalışmalar sonrasında yeni tecrübelerin hafıza olarak depolanmasını etkileyen bazı etkenler keşfedildi. Keşfedilen bu etkenlerden önemli bir tanesi de epigenetik faktörlerdi [1].  Daha önceki bir yazımızda da anlatıldığı gibi, epigenetik faktörler DNA’nın üzerine, ya da DNA’nın sarmaladığı Histon proteinlerinin üzerine kimyasal sinyaller ekleyerek onları modifiye eden mekanizmalardır. Bu modifikasyonlar DNA dizimizi değiştirmediği halde, genomun nasıl paketleneceğine dair sinyaller oluşturarak, hangi genlerin hangi dokuda ve ne zaman susturulup, hangi genlerin protein üreteceğini kontrol eder. Ve böylelikle hafıza oluşumunda rol oynayan genleri de zamanı geldiğinde açıp kapayabilir.

Haydi, birlikte epigenetik faktörlerin genleri açma-kapama rolü ile hafızayı nasıl etkilediğini daha detaylı olarak inceleyelim. Epigenetik faktörleri DNA metilasyonu ve Histon modifikasyonları olarak iki kola ayıralım ve ilk olarak DNA metilasyonunun hafıza oluşumundaki rolünden başlayalım.

DNA metilasyonu, DNA’ya küçük bir kimyasal molekül olan “metil” (-CH3) grubunun eklenmesi ile gerçekleşir. Bu süreç bir kitabevindeki gibi işler; DNA bir kitap ise, bazı enzimler DNA metilasyonunu “yazarlar”, bazı enzimler yazılan DNA metilasyonunu “okurlar” ve DNA metilasyonunun epigenetik bir anlam kazanması için önemli olan boyutsal değişiklikleri yaparlar. Bazı enzimler ise yapılan DNA metilasyonunu “silerler” ve DNA’nın metil grubundan kurtulmasını sağlarlar. Yapılan çalışmalar, metil grubunu yazan, okuyan ve silen her üç grup enzimin de hafıza oluşumunda önemli rolleri olduğunu kanıtladı [1].

Mesela yetişkin ve genç fareler yeni bir görev öğrendiğinde, Dnmt3a2 isimli bir DNA metil-yazarın beyin hücrelerindeki miktarının arttığı tespit edildi. Yaşlı farelerde ise bu proteinin miktarı artmadı. Dnmt3a2 proteini yaşlı farelerde yapay olarak artırıldığında ise, uzun süreli hafızanın yaşlılığa bağlı zayıflığını ortadan kaldırabildiler! Bu metil-yazarın hem genç farelerde, hem de yaşlı farelerde uzun süreli hafıza oluşumunda rol aldığı, 2012’de bir makalede yayımlandı [2]. Buna ek olarak, MeCP2 isimli bir DNA metil-okuyucunun da hafıza oluşumunda gerekli olduğu kanıtlandı. Bilim insanları yetişkin ve genç farelerde MeCP2 miktarını azaltıp, bu farelerin yeni tecrübeleri ne derecede hatırladığını test etti. Bu testte, MeCP2 miktarı az olan farelerin uzun süreli hafızaları depolayamadığı, ve dahası, uzun süreli hafıza oluşumu için gerekli olan bazı genlerin öğrenim sırasında protein üretmediği ortaya çıktı [3]. Bu önemli MeCP2 metil-okuyucu proteini, insanlarda, bebeklerde sinir gelişimi esnasında da çok önemli görevlere sahip. Doğuştan itibaren yoksunluğu durumunda, başka birçok fiziksel problemin yanında öğrenme yetisi kaybına da sebep olan Rett sendromu adlı ciddi bir hastalığa neden oluyor. Buradaki örneklere benzer daha birçok çalışma, “DNA metil kitabevi” çalışanlarının ve DNA metilasyonunun hafıza oluşumundaki kritik rollerini gösterdi.

Hafıza ile ilişkilendirilen bir diğer epigenetik faktör ise Histon modifikasyonlarıdır. Histon modifikasyonları, asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon vb. çok geniş bir yelpazede kimyasal değişikliklerden oluşmakta. Bu modifikasyonların hangi Histon türünde ve o Histon’un hangi bölgesinde oluştuğu da önemli olunca yelpaze daha da genişliyor. Fakat, genel mantık aynı DNA metilasyonunda anlattığımız gibi: Histon modifikasyonları da “yazılıp”, “silinebiliyor”. Örneğin, Hdac2 isimli bir Histon asetil-siler proteininin hafıza oluşumunu negatif yönde etkilediği gösterildi. Genç farelerde Hdac2 miktarı yapay olarak artırıldığında, farelerin hafızaları zayıfladı. Ayrıca, bu fazladan Hdac2, hafıza oluşumu için gerekli olan genlerde asetilleri fazladan silerek, anormal bir epigenetik profile neden oldu [4]. İlginçtir ki aynı çalışmada Hdac2 geni hafıza oluşumunda önemli bir faktör olarak kanıtlanırken, bu gene çok benzer Hdac1 geninin hafıza oluşumunda bir rolü olmadığı rapor edildi. Bu gözlem, her epigenetik faktörün değil, sadece belirli faktörlerin hafıza oluşumunda görevli olduğunu bize bir kez daha hatırlatmış oldu.

Bu yazımızda kısaca özetlediğimiz gibi, epigenetik faktörler yani DNA ya da Histon proteinleri üzerindeki modifikasyonlar, öğrenim yetimizi ve de hafıza oluşumumuzu etkileyebiliyor. Unutmayalım ki, yeme ve fiziksel alışkanlıklarımız, yaş ve çevresel faktörler de epigenetik faktörlerimizin profilini değiştirebiliyor. Bizden hatırlatması.

Not: Kaynakça’da 2, 3, 4 numarayı oluşturan her üç çalışma da beynin yer-yön öğrenme için önemli olan hipokampus bölgesinde yapılmıştır.

 

Yazar: Kübra Gülmez Karaca

Editör: Atılgan Yılmaz, Bilge San

 

Kaynakça:

[1] Day, J. J., & Sweatt, J. D. (2011). Epigenetic mechanisms in cognition. Neuron, 70(5), 813-829. doi:10.1016/j.neuron.2011.05.019

[2] Oliveira, A. M., Hemstedt, T. J., & Bading, H. (2012). Rescue of aging-associated decline in Dnmt3a2 expression restores cognitive abilities. Nat Neurosci, 15(8), 1111-1113. doi:10.1038/nn.3151

[3] Gulmez Karaca, K., Brito, D. V. C., Zeuch, B., & Oliveira, A. M. M. (2018). Adult hippocampal MeCP2 preserves the genomic responsiveness to learning required for long-term memory formation. Neurobiol Learn Mem, 149, 84-97. doi:10.1016/j.nlm.2018.02.010

[4] Guan, J. S., Haggarty, S. J., Giacometti, E., Dannenberg, J. H., Joseph, N., Gao, J., . . . Tsai, L. H. (2009). HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity. Nature, 459(7243), 55-60. doi:10.1038/nature07925