Bir HIV’e direniş hikayesi. Üst sol karede gördüğünüz sağlıklı bir T hücresi. Kafasındaki şimşek şekilli uzantılar CCR5 proteinini, minik sıra sıra üçgenlerin birleşmesiyle oluşan uzantı da CD4 proteinini temsil ediyor. HIV hücreye ancak bu iki proteine birden tutunup girebiliyor ve hücre enfekte oluyor. Mutant hücrede CD4 sağlam, bozuk olan CCR5 ise görselde güdük, minik yarım çember çıkıntılar olarak gözüküyor. (Bu mini HIV çizgi roman, Elir Haydaroğlu tarafından epiSTEM’e özel olarak çizilmiştir.)

HIV (İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü), bağışıklık sistemimizde görevli bazı hücrelere zarar verdiği için bağışıklık sistemini zayıflatıp enfeksiyon hastalıklarına açık hale getirerek AIDS (Edinilmiş Bağışıklık Eksikliği Sendromu) hastalığına yol açar. Bunun dışında kalp-damar, karaciğer ve kemik gibi farklı dokularda hastalık oluşumuna da neden olur [1]. Dünyada yaklaşık 37 milyon HIV taşıyıcısı bulunuyor. Ancak, geçtiğimiz aya kadar, HIV’den kök hücre nakli sayesinde kurtulduğu bilinen tek bir kişi vardı: “Berlinli hasta” lakaplı Timothy Ray Brown. Kan kanseri olan Timothy’ye, bağışıklık hücreleri HIV’e direnç gösteren bir kişiden kök hücre nakli yapılmıştı ve kendisinde 10 yıldır HIV saptanmadı [2,3]. Yeni yayınlanan bir çalışma, buna benzer başka bir naklin, “Londralı hasta” olarak anılan HIV taşıyıcısında da işe yaradığını gösterdi [2, 3, 4]. Araştırmacılar bu hasta için henüz “tamamen iyileşti” denmesine taraftar olmasa da, Londralı hastanın kanında 18 aydır HIV tespit edilmemiş. Önümüzdeki yıllarda düzenli olarak yapılacak testler bize hastanın tamamen iyileşip iyileşmediğini gösterecek [2, 3].

HIV’e karşı direnç

Bağışıklık hücrelerinin HIV’e direncini anlayabilmek için önce HIV’in hücrelerimize nasıl girdiğine bir göz atalım. HIV’in enfekte ettiği başlıca hücreler, bağışıklık yanıtından (bkz. kutucuk) sorumlu akyuvar türleri olan T hücreleri (bkz. kutucuk) ve makrofajlardır (bkz. kutucuk). HIV bu hücrelerin içine girebilmek için yüzeylerinde bulunan CD4+ adlı bir proteine ve ikinci bir yardımcı proteine (CCR5 veya CXCR4) ihtiyaç duyar [5]. Bağlandığı bu iki proteinden biri hücrede bozuk olarak sentezlenirse HIV’in hücreye girmesi mümkün olmaz. Örneğin, CCR5 genindeki mutasyonlar nedeniyle bu protein işlevini kaybettiğinde, HIV hücreye giremez. İlginç bir şekilde, Avrupa kökenli bireylerin yaklaşık yüzde 1’inde hem anneden hem de babadan gelen CCR5 geninde bu mutasyonun bulunduğu gözlemlenmiş [2]. Yani, bu bireylerin bağışıklık hücrelerinde HIV’e karşı koruyucu bir kalkan oluşmuş durumda. İşte yukarıda bahsettiğimiz Berlinli ve Londralı hastalara ilik bağışlayan bireylerin CCR5 geninde de bu koruyucu mutasyon var [2, 3]. İlikleri, bu HIV kalkanı sayesinde bağış yaptıkları hastaların hayatını kurtarmış.

HIV taşıyıcılarında kök hücre nakli aşamaları ve riskleri

HIV’den kurtulan iki hastaya da kök hücre naklinden önce kan kanseri teşhisi konulmuş. Nakildeki öncelikli amaç, hastaların kan kanserini tedavi etmek ve aynı zamanda HIV’den de kurtulmalarını sağlamak. Nakilden önce, kemik iliği hücrelerinin tamamını öldürmek amacıyla Berlinli hastaya bir kemoterapi ilacına ilaveten radyoterapi uygulanıyor,  Londralı hastaya ise kemoterapiyle beraber kanserli hücreleri hedef alan bir ilaç veriliyor. Nakil sonrasında, bağışçılardan alınan yeni kemik iliği hücreleri hastanın kendi hücrelerinin yerine geçtikten sonra, virüs enfeksiyonunu baskılayan (antiviral) ilaç kullanımı da durduruluyor. Bu ilaçlar kesildikten sonra da hastanın kanında HIV tespit edilmemesi çok olumlu bir bulgu. Ayrıca, hastanın akyuvarları kullanılarak yapılan deneylerde CCR5’e bağımlı HIV türlerinin hücrelere giremediği bulunmuş. Bu süreç, tüm kemik iliği hücrelerinin öldürülmesini gerektirdiğinden, ve bu da hastayı enfeksiyona açık hale getirdiğinden, zor ve riskli bir süreç [2, 3, 11].  Ancak, nakil sonrası doku reddini önlemek için günümüzde kullanılan ilaçlar eskiden olduğu kadar toksik değil. Örneğin, Berlinli hastanın yaşadığı dönemde kullanılan ilaçlar neredeyse onu öldürüyormuş, ama Londralı hasta bu süreci hayati bir tehlike yaşamadan atlatmış [11].

Araştırmacılar, HIV’in tedavisi için bu tip bir kök hücre nakli riskli olduğundan, sadece kanser gibi zorunlu sebeplerden dolayı bu yöntemin kullanılması taraftarı [11]. Günümüzde HIV taşıyıcıları virüsün çoğalmasını bastırmak için antiviral ilaçlar kullanıyorlar ve çoğu hasta bu ilaçlara iyi yanıt veriyor. Antiviral ilaç kullanımına yanıt vermeyen %10’luk hasta grubunun ilaca neden yanıt vermediğini araştıran ve çözüm için farklı yaklaşımlar deneyen bilimsel çalışmalar da sürüyor [12].

Bilimle kalın,

Yazar: Güney Akbalık

Editörler: F. Gözde Çilingir, Ayşe Akbalık, Bilge San

Görselleri hazırlayanlar: Elir Haydaroğlu (HIV çizgi roman), Maxime Dalpe (makrofaj)

 

Kaynaklar:

[1] S. G. Deeks, J. Overbaugh, A. Phillips, and S. Buchbinder, “HIV infection,” Nature News, Oct 2015.

[2] Cohen, J. “Has a second person with HIV been cured?”. (2019). 30 Mart tarihinde şu bağlantıdan alınmıştır: https://www.sciencemag.org/news/2019/03/has-second-person-hiv-been-cured

[3]  Warren, M. “Second patient free of HIV after stem-cell therapy”. (2019).  30 Mart tarihinde şu bağlantıdan alınmıştır: https://www.nature.com/articles/d41586-019-00798-3

[4] Gupta, R., Abdul-Jawad, S., McCoy, L., Mok, H., Peppa, D., Salgado, M., Martinez-Picado, J., Nijhuis, M., Wensing, A., Lee, H., Grant, P., Nastouli, E., Lambert, J., Pace, M., Salasc, F., Monit, C., Innes, A., Muir, L., Waters, L., Frater, J., Lever, A., Edwards, S., Gabriel, I. and Olavarria, E. HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature, March 2019, unedited manuscript.

[5] C. B. Wilen, J. C. Tilton, and R. W. Doms, “HIV: cell binding and entry,” Cold Spring Harbor perspectives in medicine, vol.2, no:8, Aug 2012.

[6] https://www.nature.com/subjects/t-cells

[7] Kumar, B., Connors, T. and Farber, D. (2019). “Human T Cell Development, Localization, and Function throughout Life,” Cell, vol. 48, Feb 2018.

Internet erişimi: https://www.cell.com/immunity/references/S1074-7613(18)30028-1

[8] https://www.nature.com/collections/mcrsbxtfhw

[9] https://www.nature.com/subjects/macrophages

[10] S. Gordon and A. Plüddemann, “Tissue macrophages: heterogeneity and functions,” BMC Biology, vol. 15, no. 1, 2017.

[11] Fauci, A.S. “Physicians cured a man of HIV. But that’s not our best shot at fighting AIDS.” 30 Mart tarihinde şu bağlantıdan alınmıştır: https://www.washingtonpost.com/opinions/2019/03/11/physicians-cured-man-hiv-thats-not-our-best-shot-fighting-aids/?utm_term=.8234c4834f68

[12] Cohen, J. “Curing HIV just got more complicated. Can CRISPR help?” 30 Mart tarihinde şu bağlantıdan alınmıştır:

https://www.sciencemag.org/news/2019/03/curing-hiv-just-got-more-complicated-can-crispr-help?utm_campaign=SciMag&utm_source=JHubbard&utm_medium=Facebook

Görsel kaynak:

T hücresi elektron mikroskop fotoğrafı: NIH Görüntü Galerisi